2022-09-06 22:24

研究人员发现了罕见和侵袭性线粒体疾病患者的第一种治疗选择

Researchers discover first therapeutic option for patients with rare and aggressive form of mitocho<em></em>ndrial disease

费城儿童医院(CHOP)的研究人员发现了一种分子,可能对患有危及生命的线粒体疾病的儿童有治疗作用。研究结果发表在《JCI Insight》杂志上。

线粒体疾病可以描述各种各样的疾病,其特征是不同的症状和不同的严重程度。然而,所有这些情况都与线粒体相关的问题有关。原发性线粒体疾病是一种日益增长的基于基因的线粒体疾病,由数百种不同基因中的任何一种的遗传突变引起。

一种特别严重的原发性线粒体疾病是由F-Box和亮氨酸丰富重复蛋白4 (FBXL4)基因变异引起的。在微观层面上,这种紊乱会破坏将氧气和营养物质转化为能量的线粒体呼吸链复合体,同时也会导致乳酸的积聚。这种疾病会影响身体的多个系统,并可能导致多种症状,包括肌张力减弱、生长缓慢、发育迟缓、运动技能和语言障碍、癫痫和肾脏问题。被诊断出患有这种疾病的婴儿通常只能活到幼儿早期到中期,这促使了对这些危重患者研究新的治疗干预措施的需要。

“这些通常是病得很重的孩子。自从10年前我们的研究小组发现了导致这种线粒体疾病的基因以来,我们一直在努力寻找一种真正有治疗价值的干预措施,”资深研究作者、儿科教授、CHOP线粒体医学项目执行主任Marni Falk医学博士说。“这项研究是将基础研究转化为临床相关发现的真正成果,代表着我们在理解如何改善这些患者的健康方面的巨大突破,以及治疗可能产生的细胞效应的广度。”

在这项研究中,研究人员观察了12种潜在的候选药物,并在新创建的带有FBXL4基因致病变异的微型蛔虫模型中测试了它们的有效性。在这些候选药物中,二氯乙酸(DCA)对神经运动活动和线粒体功能有明显的有益作用。然后在斑马鱼动物模型和人类FBXL4患者成纤维细胞系中进行了验证研究,其中DCA可以防止应激诱导的脑死亡、神经和肌肉功能损伤、线粒体功能障碍和其他应激诱导的线粒体缺陷。

宾夕法尼亚大学医学院和CHOP线粒体医学前沿项目的研究助理教授Manuela Lavorato博士是该研究的第一作者,他说:“我们观察到,当FBXL4疾病模型使用DCA治疗时,不仅组织乳酸水平下降,而且线粒体含量有所改善。”“由于没有其他批准的选择,我们相信我们关于DCA治疗FBXL4线粒体疾病的积极发现应该会导致其在人类患者中的严格临床研究。”